Der menschliche Körper besteht aus Milliarden von Zellen, die zusammenarbeiten und von einem Stoffwechsel angetrieben werden, der aus Tausenden von Prozessen besteht. In einem so komplexen System scheint das Altern unfassbar zu sein. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler jedoch eine Reihe von Ursachen gefunden, die den Alterungsprozess erklären. Man spricht von den 9 Kennzeichen des Alterns, im Englischen Hallmarks of Aging genannt.
Ein gemeinsamer Nenner der Alterung ist die Anhäufung genetischer Schäden im Laufe des Lebens. Mutationen können wesentliche Gene und Transkriptionswege beeinträchtigen, was zu dysfunktionalen Zellen führt. DNA-Schäden beeinträchtigen nicht nur die Funktion reifer Zellen, sondern auch diejenige von Stammzellen, was zusätzlich zu Problemen bei der Gewebeerneuerung führt. Evidenz für den Zusammenhang zwischen lebenslanger Zunahme von Genomschäden und Alterung stammen sowohl aus Studien an Mäusen wie auch an Menschen. Diese Studien zeigten, dass Defizite in den DNA-Reparaturmechanismen bei genveränderten Mäusen zu einer beschleunigten Alterung führen; beim Menschen sind mehrere genetische Erkrankungen bekannt, bei denen der DNA-Reparaturmechanismus defekt ist, was ebenfalls zu einer vorzeitigen Alterung führt. Genomische Instabilität ist jedoch nicht nur auf DNA-Schäden zurückzuführen, sondern auch auf Schäden an den Proteinen der sogenannten Kernlamina (einer Struktur im Zellkern, die dazu beiträgt, das Genom stabil zu halten). Des Weiteren betrifft die genomische Instabilität sowohl die Kern- als auch die Mitochondrien-DNA einer Zelle (im Abschnitt 6 erfährst Du mehr über Mitochondrien).
Glücklicherweise deutet alles darauf hin, dass wir durch eine Unterstützung der Mechanismen, welche unsere Chromosomen gesund erhalten, unsere Longevity verbessern können.
Ein Telomer ist die DNA-Region am Ende eines Chromosoms, die das Chromosom sowohl vom Zerfall wie auch vor der Verschmelzung mit benachbarten Chromosomen schützt. Telomere sind für die korrekte Funktion der Chromosomen unerlässlich, und ihre Länge ist ein wichtiger Indikator für die Zellalterung. Bildlich können sie mit den Enden von Schnürsenkeln verglichen werden, wobei mit jeder Zellteilung ein Stück des Schnürsenkels abgeschnitten wird und sich das Telomer dadurch verkürzt. Unterschreiteten die Telomeren eine gewisse Länge, kann sich die Zelle nicht mehr teilen. Somit begrenzen die Telomeren die Anzahl der Teilungen einer Zelle. Um Auswirkungen der Telomerlänge auf das Altern zu verstehen, wurden genveränderte Mäuse untersucht. Mäuse mit verkürzten Telomeren leben kürzer, Mäuse mit längeren Telomeren länger. Beim Menschen wurden kurze Telomere mit einem erhöhten Sterberisiko in Verbindung gebracht, insbesondere in jüngerem Alter.
Es gibt Evidenz dafür, dass ein Teil der Alterung durch die Aktivierung der sogenannten Telomerase (ein Enzym, welches Telomere verlängert) rückgängig gemacht werden kann.
Das Epigenom bestimmt, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Epigenetische Veränderungen können sowohl durch Umwelt, Lebensstil und das Alter verursacht werden. Häufig sind diese durch Veränderungen der sogenannten Methylierungsmuster gekennzeichnet (Methylierung bedeutet, dass ein Molekül chemisch verändert wird, indem eine Methylgruppe als Marker hinzugefügt wird). Die Methylierung findet sowohl an den sogenannten Histonen (das sind Proteine, die zur Verpackung der DNA beitragen) wie auch der DNA statt. Vereinfacht gesagt, können epigenetische Veränderungen mit einer abweichenden Produktion und Reifung vieler mRNAs einhergehen (mRNA oder Messenger-RNA sind Moleküle, die den Bauplan eines Proteins von der DNA aus dem Zellkern in den Zellkörper transportieren, wo dann die Proteinsynthese stattfindet). Dies kann zu einer Dysbalance bei der Übersetzung des genetischen Codes führen. Diese Veränderungen betreffen nicht nur protein-codierende RNAs, sondern auch sogenannte microRNAs, die die die Funktion von Stoffwechsel-Netzwerken beeinflussen (mehr dazu im Abschnitt 5).
Epigenetische Veränderungen sind theoretisch reversibel, d. h. sie könnten zur Behandlung des Alterns eingesetzt werden. Dies unterscheidet sie von DNA-Mutationen, welche meist nicht rückgängig gemacht werden können.
Das Proteom ist der vollständige Satz von Proteinen, die von einer Zelle oder einem Organismus produziert werden. Proteine sind die wichtigsten Funktionsmoleküle in Zellen und erfüllen eine Vielzahl von Aufgaben. Das Proteom verändert sich ständig als Reaktion auf die Bedürfnisse der Zelle und des Organismus. Altern und einige altersbedingte Krankheiten sind mit einem gestörten Gleichgewicht des Proteoms (der sogenannten Proteinhomöostase oder Proteostase) verbunden. Dies bedeutet, dass es den Zellen mit zunehmendem Alter schwerfällt, die Stabilität und Funktionalität ihrer Proteome zu erhalten. Es werden zunehmend ungefaltete, fehlgefaltete oder verklumpte Proteine gebildet, was zur Entwicklung altersbedingter Krankheiten wie z. B. Alzheimer, Parkinson und Katarakt führen kann.
Ansätze zur Aufrechterhaltung oder Verbesserung der Proteostase zielen darauf ab, die durch sogenannte Chaperone vermittelte Proteinfaltung und -stabilität zu aktivieren und/oder die Autophagie zu fördern (mehr dazu unter „Deep Dive“).
Die Proteostase umfasst mehrere Mechanismen zur Stabilisierung und zum Abbau von Proteinen:
In der Zelle gibt es verschiedene Stoffwechselwege, die über Nährstoffsensoren entweder einen Mangel oder einen Überfluss an Nährstoffen signalisieren. Stark vereinfacht man sagen, dass intensive anabole Signale das Altern tendenziell beschleunigen, während Signale von Nährstoffknappheit und Katabolismus ein gesundes Altern begünstigen. Mit zunehmendem Alter werden die Nährstoffsensoren mehr und mehr störungsanfällig.
Mitochondrien sind Organellen in den Zellen von Pflanzen und Tieren, die für die Energieerzeugung zuständig sind. Diese Organellen werden oft als die „Kraftwerke“ der Zelle bezeichnet. Mitochondrien sind insofern einzigartig, als sie über eine eigene, von der DNA des Zellkerns getrennte DNA verfügen. Diese DNA wird zur Herstellung von Proteinen benötigt, die für die Funktion der Mitochondrien unerlässlich sind. Das Mitochondrium enthält mehrere wichtige Enzyme, die für die Produktion von ATP, der Energiewährung der Zelle, verantwortlich sind. Es wird schon lange vermutet, dass mitochondriale Dysfunktion und Altern zusammenhängen. Erst in den letzten Jahren hat die Wissenschaft jedoch begonnen, die Einzelheiten dieser Zusammenhänge zu entschlüsseln und zu verstehen.
Die Theorie der freien Radikale in den Mitochondrien besagt, dass Alterung durch eine fortschreitende Dysfunktion der Mitochondrien verursacht wird. Diese Dysfunktion führt zu einer erhöhten Produktion von schädlichen hochreaktive Sauerstoffspezies (ROS, vom Englischen reactive oxygen species), die dann Zellen und Gewebe schädigen. Kürzlich wurde jedoch festgestellt, dass eine erhöhte ROS-Produktion bei bestimmten Organismen die Lebensspanne verlängert, anstatt zu verkürzen. Diese Erkenntnis hat dazu geführt, dass die Rolle von ROS bei der Alterung überdacht werden musste. Man geht heute davon aus, dass ROS neben ihrer schädlichen Wirkung auch eine wichtige Rolle als - durch Stress ausgelöste - Überlebenssignale haben, die eine kompensatorische homöostatische Reaktion, die so genannte Hormesis, auslösen. Über die Schwelle der Hormesis hinaus verschlechtern ROS jedoch in aller Regel zelluläre Schäden. Es ist zudem wichtig zu verstehen, dass dysfunktionale Mitochondrien unabhängig von der vermuteten Zunahme von ROS zur Alterung beitragen. Möglicherweise verbessern Ausdauertraining und alternierendes Fasten die Lebenserwartung, indem sie unter anderem die mitochondriale Degeneration verlangsamen.
Seneszente Zellen sind Zellen, die aufgehört haben, sich zu teilen, und sich in einem Zustand des permanenten Zellzyklus-Stillstands befinden. Ursprünglich wurde dies von Hayflick an menschlichen Bindegewebszellen beschrieben, die in Kultur seriell vermehrt wurden. Heute wissen wir, dass die von Hayflick beobachtete Seneszenz durch die Verkürzung der Telomere verursacht wurde, aber es gibt auch andere altersbedingte Stimuli, die die Seneszenz unabhängig von diesem telomeren Prozess auslösen. Seneszente Zellen sammeln sich mit dem Alter an und tragen vermutlich zum altersbedingten Rückgang der Gewebefunktion bei. Seneszente Zellen teilen sich zwar nicht, bleiben aber metabolisch aktiv, und einige von ihnen sezernieren eine Reihe von entzündungsfördernden Botenstoffen, die altersbedingte chronische Entzündungen und den Zelltod fördern können. Diese Zellen werden als Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotypen (SASP) bezeichnet.
Die Rolle der Zellseneszenz bei der Alterung zu verstehen, ist herausfordernd. Während SASP-Zellen tiefgreifende schädliche Auswirkungen auf das Gewebe haben und die Alterung zu beschleunigen scheinen, kann zelluläre Seneszenz umgekehrt auch eine nützliche Reaktion auf Zellschäden sein und dazu beitragen, weitere Schäden zu verhindern.
Stammzellen sind Zellen in unserem Körper, die sich in andere Zelltypen umwandeln können. Sie dienen als Zellreserve, helfen uns aber auch, Schäden zu reparieren und unseren Körper gesund zu erhalten. Der Rückgang der Stammzellen und damit des Regenerationspotenzials von Geweben ist eines der offensichtlichsten Merkmale des Alterns. Unsere Gewebe besitzen also mit zunehmendem Alter nicht mehr die gleiche Regenerations- und Heilungsfähigkeit wie in jungen Jahren. So nimmt beispielsweise die Hämatopoese (die Bildung von Blutzellen) mit dem Alter ab, was zu einer verminderten Produktion von Immunzellen führt - ein Prozess, der als Immunoseneszenz bezeichnet wird. Die Erschöpfung von Stammzellen korreliert mit der Akkumulation von DNA-Schäden und der Überexpression von Proteinen, welche den Zellzyklus hemmen. Auch die Verkürzung der Telomere ist eine wichtige Ursache für den altersbedingten Rückgang von Stammzellen. Dies sind nur einige Beispiele, die Illustrieren, wie verschiedene Arten von Schädigungen zu einem Rückgang von Stammzellen führen können. Einige Studien deuten darauf hin, dass wir in der Lage sein könnten, einen Teil des Alterungsprozess durch Verjüngung und Erhaltung unserer Stammzellen umzukehren.
Alterung führt nicht nur zu Veränderungen auf der Ebene der einzelnen Zellen, sondern auch zu Veränderungen in der Art und Weise, wie Zellen miteinander kommunizieren. Diese Kommunikation kann auf unterschiedliche Weise erfolgen, zum Beispiel durch das Aussenden von Hormonen oder anderen Botenstoffen. Oft sind diese Signalsysteme im Alter störungsanfälliger als in jungen Jahren. Eine prominente altersbedingte Veränderung in der interzellulären Kommunikation zeigt sich durch das sogenannte „Inflammaging“. Inflammaging beschreibt die Tendenz zu einer zunehmend entzündungsfördernden interzellulären Kommunikation, die das Altern begleitet. Diese Tendenz kann verschiedene Ursachen haben, z.B. die Anhäufung von Gewebeschäden, das Versagen eines immer stärker gestörten Immunsystems bei der effektiven Beseitigung von Krankheitserregern und defekten Zellen, sowie die Neigung seneszenter Zellen, entzündungsfördernde Botenstoffe abzugeben. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass durch die Hemmung von Entzündungswegen einige der physischen Zeichen des Alterns rückgängig gemacht werden können.